注意欠如・多動症は概日リズムの乱れとして：時間療法のエビデンスと意義

摘要

注意欠如・多動症（ADHD）の相当な割合の個人において、概日リズム機能の乱れが臨床的に意義のある、きわめて一般的な表現型であることを示す証拠が増えつつある。本パースペクティブ論文は、ADHD と夜型クロノタイプおよび位相遅延の生物学的マーカーとの間に強い関連があることを示す、複数の一致した証拠を統合する。睡眠障害は顕著であり、不眠症および睡眠障害は ADHD 成人の最大 80%、小児でも最大 82% に影響する。睡眠・覚醒相の遅延は最大 78% にみられ、暗所メラトニン分泌開始時刻（DLMO）は小児で約 45 分、成人で約 90 分遅延している。これらの変化は、コルチゾールリズムの鈍化と遅延、松果体体積の減少、末梢時計遺伝子リズム（BMAL1/PER2）の減弱と同時に生じる。介入研究は、ADHD 集団の概日位相を前進させられることを示している。メラトニンと高照度光療法は、ADHD の小児と成人において DLMO を前進させることに成功している。新たなデータは位相前進と ADHD 症状の改善を関連づけており、冬季の試験は概日選好の偏移が症状改善を最もよく予測することを示唆している。睡眠プログラムは ADHD 小児の ADHD 症状、睡眠の質、機能を改善する。夜型クロノタイプを対象とした運動および多モードプログラムは、非 ADHD 集団において概日位相を前進させることに成功しており、ADHD での研究に値する。これらの証拠に基づき、われわれは実用的で行動介入を優先する臨床経路を提案する。睡眠・概日リズム障害の routine なスクリーニング、クロノタイプ評価・睡眠トラッキング・可能な場合の DLMO 検査による表現型の特徴づけ、固定した起床時刻・朝の高照度光曝露・夜間の光制限とスクリーン衛生・規則化された同調因子の実施、DLMO 遅延が確定または疑われる者への低用量メラトニンの選択的使用である。

はじめに

注意欠如・多動症（ADHD）は一般的な神経発達障害であり、不注意、多動、衝動性の水準の障害を特徴とする（1）。ADHD に顕著な睡眠および概日リズムの要素があることを示す研究が増えている（2, 3）。不眠症は ADHD 成人の最大 80% に存在し、ADHD 小児でも割合は高い（最大 82%）（4, 5）。一致した証拠は、概日リズムの乱れがきわめて一般的で臨床的に重要な表現型をなし、相当な割合（すべてではないが）の個人において ADHD 症状と複雑な双方向の仕方で相互作用することを示している。同時に、臨床試験は概日リズム系を標的とし始め、ADHD 患者の体内時計の位相を移動させることで症状を改善できることを示している。

ここでわれわれは、行動的な概日リズム介入を ADHD 治療の補助手段として提案する。この概日リズム指向のアプローチは実用的で、普及しやすく、全体としてリスクが低い。われわれは、ADHD の中核アウトカムへの影響を定量化し、応答者表現型を明らかにし、概日リズムに焦点を当てたプロトコルを最適化するために、厳密に設計され層別化された今後の試験を求める。

ADHD における睡眠障害、夜型、概日位相遅延

ADHD の小児と成人の 73〜78% に睡眠・覚醒周期の遅延が存在すると推定されている（6）。これらの所見は併存する精神保健上の問題がなくても成り立ち、複数の独立した研究が ADHD 成人の自報による睡眠問題の割合の上昇を確認している（7）。これらの主観的報告は客観的睡眠研究によって裏づけられており、不安とうつを統制した後でも入眠潜時と睡眠効率の問題が ADHD と有意に関連することが示されている（8）。

包括的な系統的レビューは、ADHD において夜型が優勢であるという強い証拠を見出している（2）。小児期発症の ADHD 成人の約 4 分の 3 が、概日位相遅延の客観的証拠を示す。唾液による暗所メラトニン分泌開始時刻、深部体温リズム、アクチグラフで記録された睡眠パターンなどの生物学的マーカーは、通常、神経定型の成人より約 90 分遅い（9）。

ADHD における生物学的概日マーカーと機序

メラトニン

ADHD 個人におけるメラトニン位相の遅延は十分に特徴づけられており、小児と成人で開始時刻がそれぞれ約 45 分、90 分遅延する（10）。ADHD におけるメラトニン開始の位相遅延に加え、メラトニンの産生量とパターンも異なる可能性を示す証拠がある（図1）。いくつかの研究は、ADHD 小児で日中のメラトニン水準が異常に上昇しており、メチルフェニデート治療がこれを改善することを観察している（6）。日中メラトニン水準を抑制しメラトニンリズムを前進させるこの能力は、ADHD 薬と概日リズム系の間に複雑な相互作用があることを示唆する。研究はまた、健常対照と比べて ADHD 個人ではメラトニンを産生・分泌する松果体の体積が小さく、松果体体積が夜型傾向と正に相関することを見出している（11）。

ADHD における概日ホルモン曲線（メラトニンとコルチゾール）。概念的な 24 時間曲線（破線 = ADHD、実線 = 神経定型対照）は、ADHD における暗所メラトニン分泌開始（DLMO）の遅延、夜間メラトニン振幅の低下、日中のメラトニン水準の時折の上昇、および朝のコルチゾール上昇・ピークの遅延と平坦化を示す。曲線は概念的（縮尺どおりではない）であり、具体的な結果は年齢、併存症、光曝露によって異なる。本図は BioRender.com で作成した。

コルチゾール

ADHD ではコルチゾールリズムの鈍化と遅延もみられる（図 1）（12, 13）。ADHD 成人を年齢・性別を一致させた対照と比較した解析では、ADHD 成人はメラトニンリズムだけでなくコルチゾールリズムも有意に乱れていた（12）。メタアナリシスでも、ADHD 児は対照よりベースラインのコルチゾール値が低く、特に朝にその差が大きいことが示されている（13）。これは、正常な概日リズムを駆動する視交叉上核に欠陥があることを示唆しており、概日リズムの変化はメラトニンにとどまらない。ただし因果関係は依然不明である。より強い夜型傾向とそれに伴う光曝露も同じ結果に寄与しうるとする仮説があるためだ。

時計遺伝子の発現

Brain and Muscle ARNT-like 1（BMAL1）と Period circadian protein homolog 2（PER2）はヒト概日時計の中核をなす要素で、両者がフィードバックループを形成し、遺伝子発現を周期的に制御している。下流では、口腔粘膜における BMAL1/PER2 リズムの減弱が末梢時計の弱体化または脱同調を示唆し、症状の重症度は PER2 のリズム性低下と相関する。これは分子時計の強度と臨床表現型を結びつける知見である（12）。これらのデータは全体として、ADHD の人では内分泌シグナル（メラトニン／コルチゾール）のずれが持続し、時計遺伝子のリズム性発現の喪失による分子レベルの乱れを伴うというモデルを支持している。

臨床介入：ADHD の時間療法

メラトニン補充

ADHD 成人を対象としたランダム化試験では、毎晩 0.5 mg のメラトニンで DLMO が 88 分前進し、ADHD 症状が 14% 減少した（14）。ランダム化プラセボ対照試験では、慢性の入眠困難を併存する未服薬の ADHD 児 101 名が毎晩 3〜6 mg のメラトニンを 4 週間服用し、DLMO は 44 分前進したのに対し、対照群では 13 分遅延した。メラトニン群では総睡眠時間も有意に改善して 20 分増加し、対照群では 14 分減少した。しかしこの 4 週間では、認知機能や問題行動の変化は認められなかった（15）。このコホートの長期追跡研究では、参加者の 65% がメラトニンの毎日服用を続けていた。中止後、児の 92% に睡眠相の遅延が現れた（16）。行動面（71%）と情緒面（61%）の改善も報告されている。全体として、メラトニンは ADHD の概日相を有効に前進させうることが示唆される。ただし最適用量、DLMO に対する投与タイミング、睡眠・位相の改善が中核症状の改善につながるまでの期間、そして応答者フェノタイプを明らかにするには、さらなる試験が必要である。

高照度光療法

健常者を対象とした研究は、高照度光曝露に強力な DLMO 位相前進作用があることを示している。1 週間の自然な明暗周期だけで、健常成人の DLMO は約 2.6 時間前進し、同調が達成される（17）。新しい研究では、朝の高照度光が ADHD 患者の睡眠と概日リズムを安定させるのに役立つことが示されている（14, 18, 19）。メラトニンに高照度光療法を加えると、睡眠相遅延を伴う ADHD 成人で最大の位相前進（約 2 時間）が得られた（14）。別の予備試験では、10,000 lux の光を用いた 2 週間の朝の高照度光療法により、ADHD 成人の DLMO が 31 分、睡眠中点が 57 分前進した。ADHD 評価尺度および多動・衝動性下位尺度のスコアと、DLMO および睡眠中点の位相前進との間に有意な交互作用が認められた（18）。

秋冬期の ADHD 成人を対象とした 3 週間の介入研究では、主観的・客観的な ADHD 指標の改善を最も強く独立に予測したのは概日選好の位相前進だった（19）。これらの知見は、特に冬季に重要である。ADHD 症状と季節性うつ症状の間には強い関連があるためだ（20）。ある解析では、概日リズムの乱れが ADHD と季節性うつ症状の関係を有意に媒介していた（20）。臨床集団では、ADHD 成人における季節性感情障害の全体的な発生率は 27% で、女性のリスクが最も高い（21）。さらなる試験は必要だが、冬季には高照度光療法が ADHD 患者に対してより効果的である可能性がある（20）。

行動介入

ADHD 児 244 名を対象としたランダム化試験では、行動睡眠介入（心理士または小児科医による方略の 2 週間ごと計 2 回の面談と、その後のフォローアップ電話 1 回）が、介入 6 か月時点で ADHD 症状の重症度、睡眠、生活の質、行動、機能を有意に改善した（22）。

運動も概日リズムの乱れを改善する補助的手段のひとつだが、ADHD 集団での明確な検証はまだない。夜型の人では、朝の運動も夕方の運動も DLMO を前進させるようであり、これは 1 日のどの時点の運動も夜型傾向の ADHD 患者に補助的に働きうることを示唆する（23, 24）。

多面的な行動療法は「夜型」の人々の集団で有意な利益を示しており、同じ結果が ADHD 患者にも当てはまるかもしれない。研究者らは夜型の健常者 22 名を、概日リズムを前進させることを目的とした行動介入にランダムに割り付けた（25）。原則はこうである。2〜3 時間早く起き、毎日同じ時刻に起き、朝の光をできるだけ増やし、夕方の光を減らし、遅い夕食を避け、15:00 以降はカフェインを摂らず、朝に運動し、夕方の仮眠を避ける。わずか 3 週間で、介入群の DLMO は約 2 時間前進し、起床時刻は 1.9 時間早まり、コルチゾールピークは 2.2 時間前進した。さらに介入群では主観的うつスコアが約 58%、ストレススコアが約 40% 低下した。認知機能と体力も改善した。全体として、これは ADHD 患者に構造化された指針を提供しうる有効で低コストの方略と考えられるが、この集団での専用の試験が依然必要である。

結論

現時点で得られているエビデンスによれば、概日リズム機能の乱れは ADHD 患者のかなりの割合で頻度が高く、臨床的な意義を持つが、全例に認められるわけではなく、ADHD 症状との相互作用は複雑で双方向性であると考えられる。概日リズム異常の有病率（ADHD 患者の 73–80% に影響）、各研究で一致して報告されるバイオマーカー（位相の遅延、メラトニンおよびコルチゾールリズムの変化、時計遺伝子発現の乱れ）、そして概日リズムを標的とした介入が睡眠と ADHD の中核症状を改善するという有効性——これらはすべて、概日リズムの乱れが ADHD の病態生理において、少なくとも一部のサブグループで重要な役割を果たしている可能性を示すモデルを支持している。ただし、概日リズムへの介入が ADHD を寛解させるというエビデンスはない。

このエビデンスは、現在の評価と治療の枠組みを見直すに足るものである。ADHD の評価において概日リズムの表現型分類を日常的に行い、エビデンスに基づく時間治療学的介入を組み合わせることは、治療成績を改善するための現実的な道筋である。ADHD を純粋な概日リズム障害として再分類せよと主張しているわけではないが、広く存在する概日リズム表現型を認め、それが見られた場合には標準的な ADHD 治療に加えて標的を絞った時間治療学的介入が利益をもたらしうる、という点はエビデンスが支持している。

概日リズムへの介入は安全性、アクセスのしやすさ、既存治療との相乗効果の可能性を備えており、ADHD 治療において魅力的な補完手段となっている。この分野が精密医療へと向かうにつれ、概日リズムの表現型分類は治療選択と最適化の重要な根拠になりうる。概日リズムの乱れと ADHD 症状の双方向的な関係を完全に解明し、治療選択に使えるバイオマーカーを特定し、最適な長期管理戦略を確立するには、さらなる研究が必要である。

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