注意缺陷多动障碍作为昼夜节律紊乱：时间疗法的证据与意义

摘要

越来越多的证据表明，在相当一部分注意缺陷多动障碍（ADHD）个体中，昼夜节律功能紊乱是一种具有临床意义且高度普遍的表型。本视角文章综合了多条相互印证的证据，显示 ADHD 与晚睡型chronotype及相位延迟的生物学标志物之间存在强关联。睡眠障碍问题十分突出：失眠和睡眠障碍影响高达 80% 的 ADHD 成人，儿童中比例同样高达 82%；睡眠-觉醒时相延迟的发生率高达 78%；暗光褪黑素起始时间（DLMO）在儿童中延迟约 45 分钟，在成人中延迟约 90 分钟。这些改变与皮质醇节律的钝化和延迟、松果体体积减小以及外周时钟基因节律（BMAL1/PER2）减弱同时出现。干预研究表明，ADHD 人群的昼夜节律相位可以被成功提前。褪黑素和强光疗法已在 ADHD 儿童和成人中成功提前了 DLMO。新出现的数据将相位提前与 ADHD 症状改善相关联，冬季试验则提示昼夜节律偏好偏移最能预测症状改善。睡眠方案可改善 ADHD 儿童的ADHD症状、睡眠质量和功能。针对晚睡型chronotype的运动和多模式方案已在非 ADHD 人群中成功提前昼夜节律时相，值得在 ADHD 中开展研究。基于这些证据，我们提出一条务实的、以行为干预为先的临床路径：常规筛查睡眠/昼夜节律紊乱；通过chronotype评估、睡眠追踪以及在可行时进行 DLMO 检测来进行表型特征描述；实施固定起床时间、晨间强光暴露、夜间光照限制配合屏幕卫生以及规律化的授时因子；对确诊或疑似 DLMO 延迟者选择性使用低剂量褪黑素。

引言

注意缺陷多动障碍（ADHD）是一种常见的神经发育障碍，以注意力不集中、多动和冲动水平受损为特征（1）。越来越多的研究识别出 ADHD 具有显著的睡眠和昼夜节律成分（2, 3）。失眠存在于高达 80% 的 ADHD 成人中，ADHD 儿童中比例同样很高（高达 82%）（4, 5）。相互印证的证据表明，昼夜节律紊乱代表一种高度普遍且具有临床重要性的表型，在相当比例（尽管并非全部）的个体中与 ADHD 症状以复杂的双向方式相互作用。与此同时，临床试验已开始靶向昼夜节律系统，并证明对 ADHD 患者的内部时钟进行相位移动可以改善症状。

在此，我们提出将行为性昼夜节律干预作为ADHD治疗的辅助手段。这种以昼夜节律为导向的方法务实、易于推广，且总体风险较低。我们呼吁未来开展严格设计、分层严谨的试验，以量化其对ADHD核心结局的影响，明确应答者表型，并优化以昼夜节律为重点的方案。

ADHD中的睡眠障碍、晚睡型与昼夜节律相位延迟

据估计，73-78%的ADHD儿童和成人存在睡眠/觉醒周期延迟(6)。即使没有共病精神健康问题，这些发现依然成立，多项独立研究证实ADHD成人自报睡眠问题的比例升高(7)。这些主观报告得到了客观睡眠研究的印证，后者表明，即使在控制焦虑和抑郁之后，入睡潜伏期和睡眠效率问题仍与ADHD显著相关(8)。

一项全面的系统综述发现了ADHD中晚睡型占主导的有力证据(2)。约四分之三在儿童期发病的ADHD成人表现出昼夜节律相位延迟的客观证据。唾液暗光褪黑素起始时间、核心体温节律以及活动记录仪记录的睡眠模式等生物学标志物，通常比神经典型成人推迟约90分钟(9)。

ADHD中的生物学昼夜节律标志物与机制

褪黑素

ADHD个体褪黑素相位延迟已得到充分表征，儿童和成人的起始时间分别延迟约45分钟和90分钟(10)。除了ADHD中褪黑素起始的相位延迟外，有证据表明褪黑素的产生量和模式也可能存在差异(图1)。一些研究观察到ADHD儿童白天褪黑素水平异常升高，而哌甲酯治疗可改善这一情况(6)。这种抑制白天褪黑素水平并使褪黑素节律提前的能力，提示ADHD药物与昼夜节律系统之间存在复杂的相互作用。研究还发现，与健康对照相比，ADHD个体的松果体(产生并分泌褪黑素)体积更小，且松果体体积与晚睡倾向呈正相关(11)。

ADHD 中的昼夜节律激素曲线（褪黑素与皮质醇）。概念性 24 小时曲线（虚线 = ADHD；实线 = 神经典型对照）显示 ADHD 中暗光褪黑素起始（DLMO）延迟、夜间褪黑素振幅降低、日间褪黑素水平偶有升高，同时晨间皮质醇上升/峰值延迟且更平坦。曲线为概念性示意（非按比例绘制），具体结果因年龄、共病和光照暴露而异。本图由 BioRender.com 绘制。

皮质醇

ADHD 还伴随皮质醇节律的钝化和延迟（图 1）（12, 13）。在一项将 ADHD 成人患者与年龄、性别匹配的对照进行比较的分析中，ADHD 成人不仅褪黑素节律显著紊乱，皮质醇节律也同样如此（12）。一项荟萃分析还发现，与对照相比，ADHD 儿童的基线皮质醇水平更低，尤其在早晨（13）。这提示视交叉上核在驱动正常昼夜节律方面存在缺陷，且昼夜节律的改变并不限于褪黑素。不过，其因果关系仍不清楚，因为也有假说认为更强的晚型倾向及由此带来的光照暴露同样可能促成这些结果。

时钟基因表达

Brain and Muscle ARNT-like 1（BMAL1）和 Period circadian protein homolog 2（PER2）是人类昼夜节律钟的核心组分，二者构成反馈环路，以周期性方式调控基因表达。在下游，口腔黏膜中 BMAL1/PER2 节律的减弱提示外周时钟变弱或失同步，而症状严重程度与 PER2 节律性降低相关，将分子时钟的强度与临床表型联系起来（12）。这些数据共同支持这样一个模型：ADHD 个体持续出现内分泌信号（褪黑素/皮质醇）的偏移，并因时钟基因节律性表达的丧失而伴随分子层面的紊乱。

临床干预：ADHD 的时间疗法

褪黑素补充

在一项针对成人 ADHD 的随机试验中，每晚 0.5 mg 褪黑素使 DLMO 提前 88 分钟，ADHD 症状减少 14%（14）。在一项随机、安慰剂对照试验中，101 名未用药的 ADHD 合并慢性入睡困难儿童每晚服用 3–6 mg 褪黑素，持续 4 周，DLMO 提前 44 分钟，而对照组延迟 13 分钟。褪黑素组的总睡眠时间也显著改善，增加 20 分钟，对照组则减少 14 分钟。但在这一 4 周期间，未发现认知表现或问题行为的变化（15）。在对该队列的长期随访研究中，65% 的参与者继续每日服用褪黑素；停药后，92% 的儿童出现睡眠相位延迟（16）。行为（71%）和情绪（61%）均有积极改善的报告。总体而言，这些发现提示褪黑素能有效提前 ADHD 的昼夜节律相位；但仍需进一步试验来确定最佳剂量、相对于 DLMO 的给药时机、睡眠/相位改善转化为核心症状改善所需的持续时间，以及应答者表型。

亮光疗法

在健康人群中的研究已证明，亮光暴露具有强大的 DLMO 相位提前能力。一周的自然明暗周期即可使健康成人的 DLMO 提前约 2.6 小时并实现同步（17）。新兴研究表明，晨间亮光有助于稳定 ADHD 患者的睡眠和昼夜节律（14, 18, 19）。在褪黑素基础上加入亮光疗法，使伴有睡眠相位延迟的成人 ADHD 患者获得了最大的相位提前（约 2 小时）（14）。在另一项初步试验中，使用 10,000 lux 灯进行 2 周晨间亮光疗法，使成人 ADHD 患者的 DLMO 提前 31 分钟，睡眠中点时间提前 57 分钟。ADHD 评定量表及多动-冲动子评分与 DLMO 和睡眠中点时间的相位提前之间存在显著交互作用（18）。

一项为期 3 周的干预研究考察了明亮光疗法在秋冬季成人 ADHD 患者中的作用（19）。在主观与客观 ADHD 指标上，昼夜节律偏好的相位前移是改善的最强独立预测因子。这些发现——尤其是在冬季——意义格外突出，因为 ADHD 症状与季节性抑郁症状之间存在很强的关联（20）。一项分析提示，昼夜节律紊乱显著中介了 ADHD 与季节性抑郁症状之间的关系（20）。在临床人群中，成人 ADHD 患者季节性情感障碍的总体发生率为 27%，其中女性风险最高（21）。尽管还需要更多试验，但在冬季，明亮光疗法对 ADHD 患者的效果可能更好（20）。

行为干预

在一项纳入 244 名 ADHD 儿童的随机试验中，行为睡眠干预（由心理学家或儿科医生提供策略的两周一次共两次会谈，外加一次随访电话）在干预后 6 个月时显著改善了 ADHD 症状的严重程度、睡眠、生活质量、行为和功能（22）。

运动是另一种有助于改善昼夜节律失调的辅助手段，尽管尚未在 ADHD 人群中得到明确检验。对于晚睡型人群，早晨或傍晚运动似乎都能使 DLMO 前移，这提示一天中任何时候运动都可能对倾向于晚睡型的 ADHD 患者有辅助作用（23, 24）。

多模式行为疗法在一组“夜猫子”中显示出显著获益，这一结果或许同样适用于 ADHD 患者。研究人员将 22 名晚睡型健康人随机分配至旨在前移其昼夜节律的行为干预（25）。其总体原则是：提前 2–3 小时起床，每天在同一时间起床，尽量增加早晨光照，减少傍晚光照，避免晚餐过晚，15:00 后不摄入咖啡因，早晨运动，避免傍晚小睡。仅 3 周内，干预组的 DLMO 前移约 2 小时，起床时间提前 1.9 小时，皮质醇峰值提前 2.2 小时。此外，干预组的主观抑郁评分下降约 58%，压力评分下降约 40%。认知表现和体能表现也有所改善。总体而言，这可能是一种有效、低成本的策略，可为 ADHD 患者提供结构化指导，不过仍需在该人群中开展专门试验。

结论

现有证据表明，昼夜节律功能紊乱在相当一部分 ADHD 个体中高度普遍且具有临床意义，但并非普遍存在，其与 ADHD 症状的相互作用似乎复杂且呈双向性。昼夜节律改变的患病率（影响 73–80% 的 ADHD 患者）、各项研究中生物标志物的一致性（相位延迟、褪黑素与皮质醇节律改变、时钟基因表达紊乱），以及昼夜节律靶向干预在改善睡眠和 ADHD 核心症状方面的疗效，共同支持这样一个模型：昼夜节律紊乱可能在相当一部分亚组的 ADHD 病理生理学中发挥重要作用，尽管尚无证据表明昼夜节律干预能使 ADHD 缓解。

这些证据足以促使我们重新审视当前的评估与治疗范式。在 ADHD 评估中常规开展昼夜节律表型分型，并结合循证时间治疗学干预，是改善治疗结局的一条务实路径。我们并非主张将 ADHD 重新归类为纯粹的昼夜节律障碍，但证据支持承认一种普遍存在的昼夜节律表型——当它出现时，在标准 ADHD 治疗之外辅以针对性的时间治疗学干预可能带来获益。

昼夜节律干预的安全性、可及性以及与现有治疗的协同潜力，使其成为 ADHD 治疗中颇具吸引力的补充手段。随着该领域迈向精准医学，昼夜节律表型分型可能成为治疗选择与优化的关键依据。要全面阐明昼夜节律紊乱与 ADHD 症状之间的双向关系、确定可用于治疗选择的生物标志物，并建立最优的长期管理策略，仍需进一步研究。

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