アミロイド斑を消さずに、アルツハイマー病マウスの睡眠を2時間取り戻す
脳の免疫細胞ミクログリアはアミロイド斑に反応して炎症を起こし、マウスの睡眠を妨げる。この細胞を一時的に8割方取り除くと、斑はそのままに1日2時間以上の睡眠が戻った。
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科学者たちは、アルツハイマー病が睡眠を妨げる意外な理由を突き止めた。しかも、その問題は可逆かもしれないという。アルツハイマー病に似た脳の変化を持つマウスを使った実験で、研究チームは疾患と関連するアミロイド斑を取り除くことなく、1 日あたり 2 時間以上もの睡眠を回復させた。
この驚くべき発見が指し示すのは、これまで見過ごされてきた犯人、脳自身の免疫細胞だ。これらの細胞は単に脳を損傷から守るだけでなく、健康な睡眠を妨げる炎症を引き起こすことがある。
ケンタッキー大学の研究者たちは、これらの免疫細胞の大部分を一時的に除去すると、マウスがより長く眠り、深く回復的な睡眠段階により多くの時間を費やすようになることを見出した。この結果は、アルツハイマー病の最も厄介な症状の一つに対する新たな治療アプローチの可能性を示唆している。
この知見は学術誌Alzheimer's & Dementiaに掲載された。研究を率いたのはケンタッキー大学医学部の生理学准教授である Shannon L. Macauley 博士、筆頭著者は博士号を取得したばかりの Nicholas J. Constantino 博士だ。
Macauley はこの発見を「パラダイムを変えるもの」と評する。アルツハイマー病患者がしばしば深刻な睡眠障害を経験する理由について、通説を覆すものだからだ。
脳の免疫系が睡眠を乱す仕組み
研究者たちが明らかにしたことを理解するために、キッチンで小さな火災が起きた場面を想像してほしい。炎を封じ込める代わりに建物のスプリンクラーが至るところで作動し、家中が水浸しになって広範囲に被害が出る、あのような状況だ。
アルツハイマー病の脳でも、似たことが起きているのかもしれない。
アミロイド斑は、神経細胞の間に蓄積する粘着性のタンパク質断片の沈着物だ。アルツハイマー病の特徴の一つであり、その疾患における役割は長く研究されてきた。
脳にはミクログリアと呼ばれる特殊な免疫細胞も存在する。これらの細胞は通常、老廃物を取り除き、損傷に反応し、ニューロンにとって健全な環境の維持を助けることで神経系を保護している。
しかし、ミクログリアがアミロイド斑を検知すると、その防御反応は過剰になりうる。単に脅威に対処するのではなく、炎症性のシグナルを放出し、それが正常な脳の活動を妨げる可能性がある。
科学者たちはこれまで、アルツハイマー病における睡眠障害を、主に損傷したニューロンやアミロイド斑の蓄積と結びつけてきた。新しい知見は、そうしたアミロイド斑に対する免疫系の反応が大きな役割を果たしていることを示唆している。
「要するに、睡眠喪失を引き起こしているのはアミロイド斑そのものでも、機能不全のニューロンだけでもなく、実際にはミクログリアだということを示したのだ」と Macauley は言う。「ミクログリアは免疫細胞で、アミロイド斑に反応すると、まるで一晩中騒ぎ続けて脳を眠らせないかのように、炎症の入り組んだ連鎖を引き起こす」
言い換えれば、アルツハイマー病の病理に対する脳の反応は、アミロイド斑そのものが引き起こす問題を超えたさらなる問題を生み出しうる。研究者たちはこの広範な反応を「家全体の反応」にたとえた。防御機構が、予想を超える混乱を招いてしまうというわけだ。
脳内でアルツハイマー病による睡眠変化を追う
ミクログリアと睡眠の関連を調べるため、科学者たちは 2 群のマウスを研究した。一方はアミロイド斑を生じるよう遺伝的に仕向けられた群、もう一方は通常の加齢を経験する正常な「野生型」マウスの群だった。
研究者たちは 2 つの年齢で動物を調べた。遺伝子改変マウスにアミロイド斑が最初に現れる 6 か月時と、疾患モデルがより進行した病理を示す 18 か月時である。
両群を比較することで、科学者たちはアルツハイマー病の病理に伴う変化と、脳が加齢するにつれて自然に生じる変化を区別できた。
チームは睡眠を測定し、脳内で何が起きているかを調べるために、いくつかの先進技術を用いた。
各マウスには、脳波（EEG）と筋電図（EMG）を記録する小型の装置が取り付けられた。
EEG は、ニューロンのネットワークが通信するときに生じるパターンやリズムを含む、脳の電気的活動を測定する。こうした電気信号は、脳が覚醒しているか、夢を見ているか、深い睡眠にあるかによって変化する。
EMG は筋肉の電気活動を測定する。2 つの手法を組み合わせることで、研究者は異なる睡眠段階を特定し、動物がそれぞれの段階にどれだけとどまったかを調べられるようになった。
科学者たちはまた、脳全体におけるアミロイド斑と免疫細胞の関係を可視化しようと考えた。
そこで用いたのがライトシート顕微鏡だ。生体組織を透明にし、薄いレーザー光の層で照らすイメージング手法である。得られた画像は精細な 3 次元マップとして組み立てられ、通常なら観察が難しい構造を科学者が調べられるようになる。
この手法によって脳全体にわたるアミロイド斑とミクログリアの分布が明らかになり、免疫細胞がアルツハイマー病理のどこに反応しているのかを研究者が把握する助けとなった。
科学者たちは脳の免疫細胞の 87%を一時的に除去した
ミクログリアが本当に睡眠の乱れの原因なのかを確かめるため、チームはこれらの細胞の大半を一時的に排除する実験を行った。
研究者たちは Pexidartinib（PLX3397）という薬を投与した。もともとがん研究のために開発されたもので、ミクログリアが生存に依存している細胞シグナルを阻害する。
マウスに 14 日間、餌に混ぜてこの薬を与えたところ、ミクログリアのおよそ 87%が失われた。
これにより、炎症反応を引き起こす細胞がほぼ存在しない状態で睡眠が改善するかどうかを科学者たちは検証できた。
研究者たちはさらに、Fitting Oscillations and One Over Frequency（FOOOF）と呼ばれる数学的手法を用いて、動物の脳活動を詳細に解析した。
この手法は電気信号を、周期的活動（一般に脳波と呼ばれるリズミカルな波）と非周期的活動（背景の電気ノイズ）に分ける。
こうした成分を個別に調べることで、チームは脳の働き方の変化を捉えることができた。本来休んでいるはずの時間に脳が異常に活発なままかどうかも、その一つである。
このプロセスは、車がアイドリング状態にあるはずなのにエンジンが高速回転を続けているかどうかを監視する作業に、どこか似ている。
アルツハイマー病の脳アミロイド斑に関する意外な発見
Macauley はこの結果を「驚くべき、予想外のもの」と評した。
最も意外だった発見の一つは、アミロイド斑が蓄積しても睡眠障害が悪化し続けなかったことだ。
研究チームは当初、アミロイド斑の蓄積が進めば睡眠障害も次第に深刻になると予想していた。ところがマウスは比較的早い段階で顕著な睡眠障害を起こし、アミロイド斑量が劇的に増えてもその障害はほとんど変わらなかった。
「アミロイド斑の負荷が重くなれば睡眠障害も悪化すると考えていた」と Constantino は言う。「アミロイド斑が最初に現れる 6 か月時点で生じる睡眠と皮質 EEG 活動の乱れは、アミロイド斑負荷が 2 倍以上になっても 18 か月時点では悪化しなかった」。
チームはこのパターンを天井効果と呼んだ。要するに、睡眠障害は疾患の比較的早い段階で一定の水準に達し、脳内のアミロイド量に正比例して増えるわけではないらしい。
これは、アミロイド斑が引き起こす初期の炎症反応が特に重要である可能性を示唆する。ミクログリアが活性化して睡眠を乱してしまえば、その後にアミロイド斑がさらに蓄積しても、睡眠損失が同じだけ増えるとは限らない。
この発見は、アルツハイマー病で睡眠障害が比較的早く現れる理由について重要な手がかりを与える。
アルツハイマー病は通常の加齢とは別の種類の睡眠を乱す
この研究は、通常の加齢による睡眠の変化と、アルツハイマー病の病理に伴う変化の間に目立つ違いがあることも明らかにした。
睡眠は単一で均一な状態ではない。脳は夜の間に、それぞれ異なる働きを持ついくつかの段階を移り変わっていく。
レム睡眠は鮮明な夢と強く結びつき、記憶の処理に重要な役割を果たす。研究チームは、通常の加齢が主にこのタイプの睡眠を減らすことを見いだした。
一方、アルツハイマー病の病理は別の形で影響を及ぼした。選択的に障害を受けたのは、最も深く、身体の回復に最も重要な段階を含むノンレム睡眠（NREM 睡眠）だった。
NREM 睡眠の間、脳は学習や記憶、回復を支える不可欠なメンテナンスを行っている。深い睡眠は、脳から代謝老廃物を排出する働きとも関係している。
「この回復のための睡眠は、身体の修復や学習、記憶、その日にたまった毒素の洗い流しにとって極めて重要だ」と Macauley は言う。
この重要な睡眠段階を失うことは、日中の疲労にとどまらない影響を及ぼしかねない。
健全な睡眠は脳の内部環境を保つのに役立つため、睡眠が乱れると、本来は有害になりうる老廃物を取り除くプロセスに支障が出る可能性がある。アルツハイマー病の病理が睡眠を妨げ、睡眠不足がさらに病気を悪化させるという自己強化的な悪循環に、これが寄与しているのではないかと研究者らは見ている。
その悪循環を断ち切ることは、重要な治療戦略になりうる。
アミロイド斑を取り除かずに 2 時間以上長く眠る
最も印象的な結果は、アルツハイマー病に似た病理を持つマウスの脳から、研究チームがミクログリアの大部分を一時的に除去した後に現れた。
マウスは 1 日あたり 2 時間以上長く眠るようになった。
回復効果のある NREM 睡眠の時間も延び、記憶の形成に重要なレム睡眠へ自然に移行する機会が増えた。
さらに驚くべきことに、こうした改善はアミロイド斑の量をまったく減らさずに起きていた。
アミロイド斑は依然として存在していたが、マウスの睡眠は明らかに改善していた。
この結果は、ミクログリアが引き起こす炎症反応が睡眠障害に直接寄与していること、そしてその反応を抑えれば、関連する睡眠の問題を少なくとも一部は解消できることを示す証拠となる。
アルツハイマー病で睡眠を改善するために、アミロイド斑を除去する必要はないかもしれない、ということも示唆している。
これらの結果は有望だが、実験はマウスで行われたもので、同じ効果が人でも確認されたわけではない。脳の免疫細胞の大部分を一時的に取り除くこと自体も、アルツハイマー病患者に対する確立された治療法ではなく、実用的でもない。
研究チームが次に知りたいのは、細胞自体を排除するのではなく、ミクログリアの活動を調整することで同じ有益な効果が得られるかどうかだ。
そうした手法が最終的に人で成功すれば、睡眠を改善し、睡眠不足が脳に与える負荷の一部を軽減できる可能性がある。
発見を支えた研究チーム
この研究は、ケンタッキー大学サンダース＝ブラウン加齢センターの生理学部門にある Macauley の研究室で行われた。
Macauley はこの成果を、アルツハイマー病に関する既成概念に挑むことを厭わない学生や研究者との「素晴らしいパートナーシップ」によるものだとしている。
「自ら動き、情熱を見つけ、好奇心を持ち、答えを見つけるまで突き進む人が好きだ」と Macauley は話す。
彼女は研究室のメンバーに「計算ずくのリスクテイカー」でいるよう促している。意義ある発見には、最初はありそうに思えない可能性を科学者が追究することがしばしば必要になる、という考えだ。
彼女のオフィスには、ホッケーの伝説 Wayne Gretzky の言葉が掲げてある。「打たないシュートは 100%外れる」。
最近同大学で博士号を取得した Constantino は、研究室の協働的な雰囲気のおかげで、従来の科学分野の枠を越えた問いに取り組むことができたと語る。
「Macauley 先生は、不確実さや失敗も科学のプロセスの一部として受け入れることを教えてくれた」と Constantino は言う。「私が関わった研究のなかで特に面白いもののいくつかは、最初の仮説が間違っていたから生まれたものだ」。
Macauley はこの姿勢を、チームへの簡潔な指示で徹底している。「データに従い、より良い問いを立て、実際に何が起きているのかを突き止める」。
このアプローチにより研究チームは、ニューロンやアミロイド斑を重視する従来の視点を超え、脳の免疫系が担うより広い役割を調べられるようになった。
既存の薬でアルツハイマー病の睡眠を回復できるか
研究チームは現在、この知見を治療法や診断ツールにつなげる道を探っている。将来的にはアルツハイマー病患者の役に立つ可能性がある。
有望な方向の一つは、過剰に活性化したミクログリアを除去せずに鎮めることだ。
ミクログリアは不可欠な保護機能を担っているため、取り除くのは長期的な戦略としては理想的ではない。研究チームが狙うのはむしろ、これらの免疫細胞がアミロイド斑にどう反応し、炎症をどう調節するかを変えることにある。
研究室では既存薬を調べている。糖尿病治療薬の Metformin や抗てんかん薬の Stiripentol もその一つだ。
これらの薬は、ミクログリアがエネルギーを産生し利用する仕組み、すなわち細胞代謝を変える可能性の観点から研究されている。エネルギー利用を変えれば、過剰な免疫活性化とそれが睡眠に及ぼす悪影響を減らせるかもしれない。
狙いは、脳の炎症反応が強まりすぎて正常な睡眠活動を妨げるのを防ぐことにある。
研究チームが特に注目しているのは、アルツハイマー病のより早い段階で介入すれば、記憶が大きく失われる前に睡眠と生活の質を改善できるかどうかだ。
「このプロセスに働きかけられれば、生活の質や注意力、認知、混乱の改善につながるかもしれない」と Macauley は話す。
この目的で提案されている薬物戦略はまだ実験段階であり、ヒトでも安全に同様の効果が得られるかどうかを判断するには、さらなる研究が必要だ。
アルツハイマー病の初期変化をより簡単に検出する方法
この研究は治療標的の候補を特定しただけでなく、アルツハイマー病の病理を正常な脳の老化と区別するのに役立つ可能性のある電気活動パターンも明らかにした。
研究チームは、こうしたパターンを活用すれば、アルツハイマー病に関連する変化の検出とモニタリングに EEG が有用なツールになり得ると考えている。
EEG は高価な画像検査とは異なり、頭皮に付けた電極で電気信号を記録する。比較的安価で手術も不要なうえ、繰り返し測定することで時間の経過に伴う変化を追うことができる。
研究チームは、EEG が「アルツハイマー病の手軽で安価な縦断的バイオマーカー」になると見ている。
バイオマーカーとは、人の健康状態や特定の疾患に関する情報を与える、測定可能な生体指標のことだ。縦断的バイオマーカーは繰り返し追跡できるため、病状がどのように進行し、変化するかを監視できる。
「ポータブル EEG システムなら、自宅にいる人をモニタリングでき、高価あるいは侵襲的な検査を最初に受けることなく、アルツハイマー病に関連する変化をスクリーニングできる可能性がある」と Macauley は述べる。
今後のヒト研究でこの電気的シグネチャの有用性が確認されれば、ポータブル EEG 機器は、追加検査が必要な人を医師が特定する一助となるかもしれない。
これは、患者が専門医療センターまで長距離を移動しなければならないことのあるケンタッキー州の農村地域では、とりわけ価値があるだろう。
リスクの可能性がある患者全員に直ちに高度な検査を受けさせる代わりに、地域の診療所がより簡便なモニタリングツールを用い、さらなる評価の恩恵を受ける人を特定できるようになるかもしれない。
この応用にはまだ検証が必要だが、アルツハイマー病のスクリーニングとモニタリングをより身近にする道筋を示すものだ。
結局のところ、この研究が示唆するのは、アルツハイマー病の治療にはアミロイド斑そのものだけでなく、脳がアミロイド斑にどう反応するかを見る必要があるかもしれない、ということだ。
ケンタッキー大学の研究者らは、マウスモデルで睡眠障害の多くを引き起こしている免疫細胞を特定したことで、根本にあるアミロイド沈着をまず除去することなく、不可欠な脳機能を回復させる可能性のある方法を見いだした。
次の課題は、これらの細胞を鎮めることで人でも同様の効果が得られるかどうかを明らかにすることだ。うまくいけば、アルツハイマー病の最も重い症状が現れるよりずっと早い段階で、睡眠や認知機能、生活の質を改善できるかもしれない。
本出版物に報告された研究は、National Institutes of Health の National Institute on Aging による Award Number R01AG068330、R01AG093847、P30AG072946、および National Institutes of Health の National Institute of General Medical Sciences による Award Number P30GM127211、P20GM148326 の支援を受けた。内容は著者の単独の責任であり、必ずしも National Institutes of Health の公式見解を表すものではない。
本研究は、Cure Alzheimer's Fund から 287,236 ドルの助成を受けた。
本研究は、The CART Fund（Coins for Alzheimer's Research Trust）から 250,000 ドルの助成を受けた。