不清除淀粉样斑块，也让阿尔茨海默病小鼠多睡两小时

科学家发现了阿尔茨海默病扰乱睡眠的一个意外原因，研究结果提示这个问题或许可以逆转。在针对具有阿尔茨海默病样脑部改变的小鼠的实验中，研究人员让小鼠每天的睡眠时间恢复了两小时以上，而且并未清除与该病相关的淀粉样斑块。

这一出人意料的发现指向一个被忽视的元凶，大脑自身的免疫细胞。这些细胞并不只是保护大脑免受损伤，它们还会引发炎症，干扰健康的睡眠。

肯塔基大学的研究人员发现，暂时清除大部分这类免疫细胞后，小鼠睡得更久，处于深度、恢复性睡眠阶段的时间也更长。这一结果提示了一种治疗阿尔茨海默病最具破坏性症状之一的潜在新方法。

这些发现发表在期刊 Alzheimer's & Dementia 上，由肯塔基大学医学院生理学副教授 Shannon L. Macauley 博士领导的研究团队报告，第一作者是刚毕业的博士 Nicholas J. Constantino。

Macauley 称这一发现是“范式转变”，因为它挑战了关于阿尔茨海默病患者为何常出现严重睡眠问题的主流认识。

大脑的免疫系统如何扰乱睡眠

要理解研究人员的发现，可以想象厨房里起了小火。大楼的喷淋系统没有把火控制住，反而到处启动，淹了整栋房子，造成大范围破坏。

阿尔茨海默病期间，大脑里可能发生类似的事情。

淀粉样斑块是黏性蛋白片段在神经细胞之间堆积形成的沉积物。它们是阿尔茨海默病的典型特征之一，其在该病中的作用长期以来一直是研究课题。

大脑中还含有称为小胶质细胞的特殊免疫细胞。这些细胞通常通过清除碎片、对损伤作出反应以及帮助维持神经元的健康环境来保护神经系统。

然而，当小胶质细胞检测到淀粉样斑块时，它们的防御反应可能变得过度。它们不只是处理威胁，还会释放炎症信号，干扰大脑的正常活动。

科学家过去一直把阿尔茨海默病的睡眠问题主要归因于神经元受损或淀粉样斑块的堆积。新发现表明，免疫系统对这些斑块的反应起了主要作用。

“简单来说，我们证明了造成睡眠缺失的并不是斑块本身，也不只是功能失常的神经元，而实际上是小胶质细胞，”Macauley 说。“小胶质细胞是免疫细胞，当它们对斑块作出反应时，会启动这一连串复杂的炎症反应，就像小胶质细胞整夜狂欢，让大脑无法入睡。”

换句话说，大脑对阿尔茨海默病病理的反应，可能在斑块本身造成的问题之外制造出更多麻烦。研究人员把这种大范围的反应比作“全屋响应”，防御机制最终造成的干扰超出了预期。

追踪大脑内部阿尔茨海默病的睡眠变化

为了探究小胶质细胞与睡眠之间的联系，科学家研究了两组小鼠。一组在基因上易患淀粉样斑块，另一组是正常衰老的“野生型”小鼠。

研究人员在两个年龄段检查了这些动物。6 个月大时，基因改造小鼠身上首次出现斑块；18 个月大时，疾病模型表现出更晚期的病理特征。

对比这两组，有助于科学家把与阿尔茨海默病病理相关的变化，同大脑自然衰老带来的变化区分开来。

团队使用了多项先进技术来测量睡眠，并观察大脑内部发生了什么。

每只小鼠都装有一个小型装置，用于记录脑电图（EEG）和肌电图（EMG）。

EEG 测量大脑的电活动，包括神经元网络通信时产生的模式和节律。这些电信号会随大脑处于清醒、做梦还是深睡状态而变化。

EMG 测量肌肉的电活动。将这两种技术结合起来，研究人员就能识别不同的睡眠阶段，并确定动物在每个阶段停留了多久。

科学家还想看清整个大脑中淀粉样斑块与免疫细胞之间的关系。

为此，他们使用了光片显微镜。这种成像技术能让生物组织变得透明，再用一层很薄的激光将其照亮。得到的图像可以拼装成精细的三维图谱，让科学家得以观察原本难以看清的结构。

这种方法揭示了斑块和小胶质细胞在整个大脑中的分布，帮助研究人员弄清免疫细胞在哪些位置对阿尔茨海默病的病理变化作出反应。

科学家暂时清除了 87% 的脑免疫细胞

为了确定小胶质细胞是否真的导致了睡眠紊乱，团队设计了一项实验，暂时清除掉大部分这类细胞。

研究人员使用了一种名为 Pexidartinib（PLX3397）的药物，它最初是为癌症研究开发的。该药会阻断小胶质细胞赖以存活的一种细胞信号。

小鼠连续 14 天从食物中摄入该药后，约 87% 的小胶质细胞被清除。

这样一来，科学家就能检验，当驱动炎症反应的细胞大部分消失时，睡眠是否会改善。

研究人员还用一种名为 Fitting Oscillations and One Over Frequency（FOOOF）的数学方法，对动物的大脑活动做了详细分析。

这种方法把电信号拆成两部分，周期性活动（我们通常所说的脑波，即节律性的波动）和非周期性活动（背景电噪声）。

通过考察这些不同的成分，团队能够识别大脑运作方式的变化，包括在本该休息的时段里大脑是否仍异常活跃。

这个过程有点像监测汽车发动机，看它在车辆本应怠速时是否仍在高速运转。

关于阿尔茨海默病脑斑块的一个意外发现

Macauley 称这一结果“颠覆认知，完全出乎意料”。

最令人意外的发现之一是，睡眠问题并没有随着淀粉样斑块的积累而持续恶化。

研究人员起初预计，斑块积累越多，睡眠障碍就会越严重。但实际情况是，小鼠在相对较早的阶段就出现了明显的睡眠问题，而即便斑块水平大幅上升，这些问题也基本没有变化。

“我原以为斑块负担越重，睡眠紊乱也会越严重，”Constantino 说。“在 6 个月大、斑块刚刚出现时发生的睡眠紊乱和皮层 EEG 活动异常，到 18 个月时并没有加重，尽管斑块负担增加了一倍以上。”

研究团队将这一模式称为天花板效应。本质上，睡眠紊乱似乎在疾病进程早期就达到了某个水平，而不是随脑内淀粉样蛋白的量成正比加重。

这表明，斑块引发的初始炎症反应可能尤为关键。一旦小胶质细胞被激活并扰乱睡眠，后续继续积累的斑块未必会带来同等程度的睡眠损失。

这一发现为睡眠障碍为何会在阿尔茨海默病相对早期出现提供了重要线索。

阿尔茨海默病扰乱的是另一类睡眠，不同于正常衰老

研究还揭示了正常衰老引起的睡眠变化与阿尔茨海默病病理相关睡眠变化之间的显著差异。

睡眠并非单一、均一的状态。整个夜间，大脑会经历多个阶段，各阶段承担不同功能。

快速眼动（REM）睡眠与生动的梦境密切相关，在记忆处理中发挥重要作用。研究人员发现，正常衰老主要减少的是这一类睡眠。

然而，阿尔茨海默病的病理改变带来了不同的影响，它选择性地扰乱了非快速眼动（NREM）睡眠，而这一阶段包含最深、最具身体恢复作用的睡眠。

在 NREM 睡眠期间，大脑执行维持学习、记忆和恢复所必需的基本维护功能。深度睡眠还与帮助清除大脑代谢废物的过程有关。

“这种恢复性睡眠对身体修复、学习和记忆以及清除一天中积累的毒素极为重要，”Macauley 说。

失去这一重要睡眠阶段，后果可能不止是白天疲倦。

健康的睡眠有助于维持大脑的内部环境，因此睡眠紊乱可能干扰正常情况下清除潜在有害废物的过程。研究人员怀疑，这可能形成一个自我强化的循环，阿尔茨海默病病理扰乱睡眠，睡眠不足又加重疾病。

因此，打破这一循环可能成为重要的治疗策略。

不清除斑块也能恢复两小时以上的睡眠

最引人注目的结果出现在研究人员暂时清除具有阿尔茨海默病样病理的小鼠大脑中大部分小胶质细胞之后。

这些动物每天多睡了两小时以上。

它们的恢复性 NREM 睡眠时段也变长了，从而有更多机会自然过渡到 REM 睡眠，而 REM 睡眠对记忆形成很重要。

更令人意外的是，这些改善是在淀粉样斑块水平没有任何下降的情况下发生的。

斑块依然存在，但小鼠的睡眠明显变好了。

这一发现提供了证据，表明由小胶质细胞驱动的炎症反应直接导致了睡眠紊乱，而抑制这种反应至少可以逆转部分相关的睡眠问题。

它还表明，研究人员或许不必清除淀粉样斑块就能改善阿尔茨海默病患者的睡眠。

这些发现虽然前景可观，但实验是在小鼠身上做的，同样的益处尚未在人体中得到验证。何况，暂时清除大脑里的大部分免疫细胞，也不是一种已经确立、切实可行的疗法。

研究人员现在感兴趣的是，能否通过调节小胶质细胞的活性、而非直接清除这些细胞，来重现上述有益效果。

如果这类方法最终在人体上被证明有效，它或许能提供一条改善睡眠的途径，并有望减轻睡眠不佳给大脑带来的部分额外压力。

发现背后的研究团队

这项工作是在肯塔基大学桑德斯-布朗衰老中心生理学系 Macauley 的实验室里完成的。

Macauley 把这一成果归功于一种“美妙的合作关系”，与她共事的学生和研究人员愿意挑战关于阿尔茨海默病的既有观念。

“我喜欢主动做事、找到自己热爱之事、保持好奇、不断追问以求答案的人。”Macauley 说。

她鼓励实验室成员去做“算过账的冒险者”，并强调有意义的发现往往需要科学家去探究那些起初看来不太可能的可能性。

她办公室里挂着冰球传奇人物 Wayne Gretzky 的一句话：“你不投的球，百分之百不会进。”

Constantino 最近在这所大学完成了博士学位。他说，实验室的协作氛围鼓励他去追问那些跨越传统学科边界的问题。

“Macauley 博士还教会我把不确定性和失败当作科学过程的一部分，”Constantino 说，“我参与过的一些最有意思的研究，恰恰是因为我们最初的假设错了才出现的。”

Macauley 用一句简单的叮嘱把这种心态灌输给团队：“跟着数据走，提出更好的问题，弄清楚实际发生了什么。”

这一思路帮助研究人员摆脱了长期以来对神经元和淀粉样斑块的关注，转而审视大脑免疫系统更广泛的作用。

现有药物能否帮助阿尔茨海默病患者恢复睡眠？

研究团队目前正在探索如何将这些发现转化为治疗手段和诊断工具，最终惠及阿尔茨海默病患者。

一个有前景的方向是让过度活跃的小胶质细胞平静下来，而不是将它们清除。

小胶质细胞承担着重要的保护功能，将其消灭并非理想的长期策略。研究人员希望改变这些免疫细胞对淀粉样斑块的反应方式，并调节炎症。

实验室正在研究现有药物，包括糖尿病药物 Metformin 和抗癫痫药物 Stiripentol。

研究这些药物，是因为它们可能改变小胶质细胞产生和利用能量的方式，即所谓的细胞代谢。改变这一能量利用过程，或许能减轻过度的免疫激活及其对睡眠的有害影响。

目标是防止大脑的炎症反应强烈到扰乱正常睡眠活动的程度。

研究人员尤其关注在阿尔茨海默病早期阶段进行干预，能否在明显的记忆丧失出现之前改善睡眠和生活质量。

“如果我们能针对这一过程，可能有助于改善生活质量、注意力、认知和意识混乱，”Macauley 说。

这些药物策略用于此目的仍处于实验阶段，还需要更多研究来确定它们能否在人体中安全地产生类似效果。

更简便的早期阿尔茨海默病变化检测方法

除了确定潜在的治疗靶点，这项研究还发现了可能有助于区分阿尔茨海默病病理与正常大脑衰老的电活动模式。

研究人员认为，这些模式最终可能使 EEG 成为检测和监测阿尔茨海默病相关变化的有用工具。

与更昂贵的成像检查不同，EEG 通过贴在头皮上的电极记录电信号。它相对便宜，不需要手术，而且可以重复进行，以追踪随时间发生的变化。

研究团队设想，EEG 将成为“一种易于获取、价格可负担且可纵向追踪的阿尔茨海默病生物标志物”。

生物标志物是一种可测量的生物学征象，能提供关于一个人健康状况或某种疾病的信息。纵向生物标志物可以反复追踪，用来监测病情如何发展或变化。

“便携式 EEG 系统能让我们在患者家中对其进行监测，并有可能筛查与阿尔茨海默病相关的改变，而无需一开始就做昂贵或有创的检查，”Macauley 说。

如果未来的人体研究证实这些电信号特征确实有用，便携式 EEG 设备或许最终能帮助医生找出需要进一步检查的人。

这在肯塔基州的农村社区尤其有价值，那里的患者有时要长途跋涉才能到达专科医疗中心。

与其要求每一位潜在高风险患者立即接受高级检查，地方诊所或许可以用更简单的监测工具，找出那些能从进一步评估中获益的人。

这一应用仍需验证，但它为更易获得的阿尔茨海默病筛查和监测指出了一条可能的路径。

归根结底，这项研究提示，治疗阿尔茨海默病或许需要把目光投向斑块本身之外，去考察大脑如何对它们作出反应。

肯塔基大学的研究人员在小鼠模型中找出了导致大部分睡眠紊乱的免疫细胞，从而发现了一条可能的途径，不必先清除底层的淀粉样蛋白沉积，就能恢复一项关键的脑功能。

接下来的挑战是确定让这些细胞平静下来能否在人身上带来类似的益处，有可能在阿尔茨海默病最严重的症状出现之前很久，就改善睡眠、认知和生活质量。

本出版物所报告的研究得到了美国国立卫生研究院下属国家老龄化研究所的资助，资助项目编号为 R01AG068330、R01AG093847 和 P30AG072946；同时得到了美国国立卫生研究院下属国家综合医学科学研究所的资助，资助项目编号为 P30GM127211 和 P20GM148326。内容仅由作者负责，不一定代表美国国立卫生研究院的官方观点。

本研究得到了 Cure Alzheimer's Fund 提供的 287,236 美元资助。

本研究得到了 The CART Fund（Coins for Alzheimer's Research Trust）提供的 250,000 美元资助。