AlphaGenome Atlas：ヒトゲノムのあらゆるDNA一文字変異を予測する地図

ヒトゲノムの一塩基変異ひとつひとつが分子レベルでどう効くかを予測できれば、生物学の理解はどれだけ加速するだろう。

本日、AlphaGenome Atlasを公開する（論文はこちら）。90億個の一塩基変異——つまりヒトゲノムに存在しうる一文字の変化すべて——の効果を予測したプラットフォームだ。遺伝子変異が分子生物学にどう影響するかについて、これまでで最も網羅的なカタログであり、学術研究向けに無料で使えるウェブポータルから誰でもアクセスできる。

DNAは生命の言語だ。それを読み解くことは、生物学の理解と病気の治療能力を一変させうる大きな挑戦である。だが進展は根本的な問題に阻まれてきた。遺伝子変異が生物学に与える影響を分子レベルで解釈することだ。ヒトゲノムには約90億個の一文字変異があり、実験室で一つずつ試すのは事実上不可能だった。

Google DeepMindはすでにこの課題に取り組んできた。遺伝子変異が生物学的プロセスにどう影響するかを予測するAIモデル、AlphaGenomeがそれだ。AlphaGenomeは個別の変異を解析するのに有用で、研究でも広く使われている。ただ私たちは、研究者にゲノム全体の変異を見渡す全体像を提供したいと考えた。

AlphaGenomeの予測を大規模に事前計算することで、アクセスしやすいリソースを作り、モデルの到達範囲を大きく広げた。地図帳が標高や位置といった地表の特徴を結びつける地図の集合であるように、AlphaGenome AtlasはDNA変異の分子的な効果をゲノム全体にわたって描き出す。

影響の大きい遺伝的変化を科学者がすばやく見つけられるよう、AlphaGenome Variant Impact（AVI）スコアも公開する。AVIはAlphaGenomeとAlphaMissense（タンパク質を変えるDNA変異の影響を予測するモデル）の長所を組み合わせ、2つのモデルの予測を1つの数値に凝縮したものだ。これにより研究者は、変異のランク付けと分子的な効果の解釈を同時に行える。

私たちが信頼する外部の共同研究者はすでにAlphaGenome Atlasを使い、未解明の希少疾患研究で重要な変異を特定・実験的に検証し、一般的な形質に関連する希少変異も見つけている。

AlphaGenome Atlasは本日から、直感的なウェブポータル、AlphaGenome API、そしてGoogle Antigravityのスキルとして利用できる。

論文を読む · AlphaGenomeを試す

AlphaGenome Atlas

AlphaGenome Atlasは1 PB規模のデータセットで、AlphaFold Databaseの30倍以上ある。2022年にAlphaFold Databaseを拡張したとき、私たちは利用可能な3D構造情報を約19万件の実験構造から2億件以上の構造予測へと広げ、科学的に知られているほぼすべてのタンパク質をカバーした。このデータベースはプログラミング経験のない研究者でも使えるポータルを提供し、直感的な可視化によって大規模なタンパク質構造解析を容易にした。ほどなくして重要なリソースとなり、ライフサイエンスの各分野で発見を後押しし、今も無数の領域で研究者の重要な仕事を加速させている。

AlphaGenome Atlasを作るにあたり、私たちも予測をより手に取りやすくし、科学者が巨大なデータセットを直感的に探索できるようにしたいと考えた。

AlphaGenome Atlasは、研究者が変異と、それが壊す機能的なDNA配列とを直接結びつけられる、強力かつ相互に関連したリソースをいくつか提供する。

分子効果の予測：Atlasは各変異について数千件の分子効果予測を含み、遺伝子制御の重要な側面を多数カバーし、数百種のヒトおよびマウスの細胞型・組織にまたがる。ここが出発点となる。
AVIスコア：遺伝子変異の影響を表す単一の数値。
AVI特徴帰属：各AVIスコアには、それを駆動した具体的な生物学的特徴も紐づく。AlphaGenomeが予測した遺伝子制御の側面や、AlphaMissenseによるタンパク質影響スコアなどだ。
DNA配列モチーフ：ゲノムの「語」にあたる、繰り返し現れる2,500以上のDNA配列とその位置を集めた包括的なコレクション。

これらのリソースを組み合わせることで、研究者は変異の迅速なランク付けから機能の深掘りまで、さまざまな遺伝学研究のタスクをこなせる。

幅広いコミュニティとの協働がAlphaGenome Atlasの設計を導いた。AVIスコアは、潜在的な影響に基づいて変異をすばやく採点・順位付けするのに役立つ。重要なのは、それがコード領域（ゲノムの2%を占めるタンパク質コード部分）と非コード領域（残りの98%。遺伝子活動を編成し、形質に関連する変異の大半を抱える）の両方で機能することだ。

私たちのテストでは、AVIスコアは変異の病原性や希少疾患に関する多くのベンチマークで最先端の性能に達している。スコアの解釈を助けるため、AVI特徴帰属も計算し、各変異によって最も大きく損なわれると予測された分子プロセス（RNAスプライシングや遺伝子発現など）を示している。

動画：AlphaGenome Atlas の概要（webm）

AlphaGenome Atlas の概要。 (1) ゲノム全体にわたり、90 億を超える一塩基変異について事前計算された効果を生成する。(2) そこから各変異について、アレル分解能の AlphaGenome Variant Impact（AVI）スコアを導出する。変異の解釈を容易にするため、AlphaGenome Atlas は AVI スコアを、クロマチンアクセシビリティやスプライシング、保存性といった解釈可能なカテゴリ上の加法的な特徴寄与に分解する。(3) 事前計算された変異効果、AVI スコア、AVI 特徴帰属が互いに関連づけられ、さらにゲノム全体の de novo モチーフ集と組み合わされることで、変異の機能に対する高解像度のメカニズム的洞察が可能になる。

現実世界への影響：希少疾患から集団遺伝学、分子生物学まで

AlphaGenome Atlas はゲノムの高解像度な全体像を提供する。こうした大規模な予測は、的を絞った研究課題に適用したときに最も価値を発揮する。このデータを行動につながる生物学的洞察へと変えることで、私たちの学術パートナーはすでに遺伝的変異と疾患のつながりを明らかにしつつある。

未解明の希少疾患を理解する。 希少疾患の理解を妨げる大きな壁は、数千の候補変異の中から少数の病原性変異を見つけ出すという困難な作業にある。GREGoR Consortium との共同研究で、研究者たちは AVI スコアを使い、未解明の希少疾患研究におけるこうした干し草の山から針を探すような遺伝的変異の優先順位づけを行った。Broad Institute の Laura Covill と Anne O’Donnell-Luria らが、これまでの研究で見落とされていた病原性変異の優先順位づけに AVI スコアを用いたところ、チームはてんかん性脳症と強い関連を持つ DNM1 遺伝子に影響する変異を発見した。重要なのは、AVI スコアの背後にある AlphaGenome の予測が、この変異がどのように作用するかを正確に示した点だ。すなわち、誤ったスプライス部位（細胞の遺伝命令における誤り）を作り出し、その結果生成されるタンパク質が異常に長くなっていた。実験によるスクリーニングはこの予測を検証し、さらに近傍に同様の効果を持つ変異を見つけ出した。これは Atlas が影響力のあるゲノム変異を理解する強力なツールであることを示している。

タンパク質レベルや複雑形質と関連する希少変異を描き出す。 個々の希少疾患研究を離れ、AlphaGenome Atlas は一般集団における一般的な形質の遺伝的構造を明らかにするのにも役立つ。特定の形質や疾患と関連する希少な非コード変異を特定するのは、無害な遺伝的変化の数そのものが統計的な「背景ノイズ」の層を生み出すため、知られているとおり困難だ。AlphaGenome Atlas が、ヒトの形質に影響する非コード変異を見つける能力をどれだけ高められるかを検証するため、University of Exeter の医学研究評議会研究員 Gareth Hawkes は、54,000 人を超える UK Biobank 参加者の全ゲノムデータに AlphaGenome Atlas を適用し、とらえどころのなかったシグナルを浮かび上がらせた。予測された分子的効果に基づいて希少変異をグループ化することで、Hawkes は統計ノイズの中では検出できなかったはずの非コード遺伝的関連を 22% 多く見つけ出した。これにより Hawkes は、体内の循環に重要なタンパク質の量を駆動する具体的な調節変異を正確に特定できた。たとえば PLA2G7（老化と関連）や EGLN1（重要な細胞の酸素センサー）などだ。この手法をさらに推し進め、Hawkes は AlphaGenome Atlas を使い、UK Biobank にある数億の非コード変異が体格指数とどのように関連しうるかを調べた。Atlas が最も影響が大きいと予測した非コード変異の上位 1% に焦点を当てることで、彼は 19 の遺伝的領域を特定した。これはこの形質を対象とした次の段階の的を絞った研究を導く助けになりうる。

ゲノムの中の調節「語」を特定する。 Atlas は、どの反復的な短い配列（すなわちモチーフ）が、異なる細胞種や異なる遺伝子において異なる分子的プロセスを駆動しているかを特定するのにも使える。こうしたモチーフは、たとえば転写因子（遺伝子をオンまたはオフにするタンパク質）の結合部位を特定するといった重要な手がかりを与え、非コード変異に対する追加の説明にもなる。Stowers Institute for Medical Research の Julia Zeitlinger と Melanie Weilert はこのリソースを使い、DNA のアクセシビリティにのみ影響する転写因子と、遺伝子のオン・オフも制御できる転写因子の分類を行った。

ゲノムの発見を加速する

AlphaGenome Atlas によって、私たちは人類の遺伝暗号の理解を前進させる助けとなる新たな情報の層を生み出しつつある。これが科学者にとって貴重なリソースになればと願っているが、同時にこれは終点ではなくベースラインだと考えている。AlphaGenome のような AI モデルが改良され続ければ、ヒトゲノム全体の地図はますます網羅的で正確になっていく。

AlphaGenome Atlas は単体でも強力だが、生物学者に広く統一されたソリューションを提供するという私たちのビジョンに向けた一歩でもある。そのリソースは、Google Antigravity のような私たちのより広範な agent システムに統合でき、エンドツーエンドの研究ワークフローを強化する助けになる。

同じくらい重要なのは、AlphaGenome Atlas の科学的知識が広く入手可能であることだ。そのため本日より私たちのウェブサイトを通じて非商業利用向けに公開し、商業利用もまもなく Google Cloud 上で提供する予定だ。（AlphaGenome 基盤モデルはすでに GitHub 上および AlphaGenome API を通じて学術用途に利用でき、Cloud 上の Model Garden を通じて商業利用も可能だ。）

これらのツールを組み合わせることで、研究者や産業パートナーは生物学的発見のペースを加速できる。新しい治療標的の特定、遺伝性疾患への理解を深めること、そして次世代の標的に絞った実験的検証を後押しする。

Explore AlphaGenome · Explore AlphaGenome Atlas · Use the AlphaGenome Atlas skill · Connect with AlphaGenome users · Read our paper

謝辞

University of Exeter、Broad Institute、Boston Children’s Hospital、Stowers Institute for Medical Research、Harvard University、Memorial Sloan Kettering Cancer Center、Center for Genomic Medicine at Massachusetts General Hospital、University of Kansas Medical Center の研究協力者に感謝する。

本研究は、Jun Cheng、Kyle R. Taylor、Lauren Nicolaisen、Joshua Pan、Clare Bycroft、Matteo Perino、Tom Ward、Raina W. Thomas、Natasha Latysheva、Gareth Hawkes、Laura E. Covill、Melanie Weilert、Maile J. Hirschmann、Xi Dawn Chen、Robin N Beaumont、V Kartik Chundru、Michael N Weedon、Simon Bourdareau、Hoyin Chu、Dhavi Hariharan、Thais Kagohara、Lucas Tenório、Yosuke Ushigome、Amanda Stafford、Courtney A. Shearer、Barbara Ikica、Ada Fang、Mouad Naciri、Victoria Johnston、Richard Green、Elisa Lai Hong Wong、Vincent Dutordoir、Anne Mottram、Adam Gayoso、Eirini Arvaniti、Guido Novati、Heidi L. Rehm、Fei Chen、Caleb A. Lareau、Caroline F Wright、Anne O'Donnell-Luria、Julia Zeitlinger、Pushmeet Kohli、Žiga Avsec の貢献によって成り立っている。

技術面のサポートとフィードバックをいただいた同僚と協力者にも感謝する。Kathryn Tunyasuvunakool、Alexander Karollus、Risha Patel、Francesca Pietra、Alisha Eastep、Doga Fadillioglu、Charlie Taylor、Raphael Aboyeji、Uchechi Okereke、Gemma Gibbs、Olufemi Duduyemi、Juan Mateos-Garcia、Mariana Felix、Sahar Abdulrahman、Antonia Mould、Rachael Tremlett、Chang Yun、Salil Deshpande、Anshul Kundaje、Samantha Bryen、Greg Findlay、Phoebe Dace、Kinga Bujakowska、Emma Sherrill、Aubrie Soucy Verran、Boxun Zhao、Tim Yu、Francesca Pietra、Brendah Namugamba、Cassie Gray、Daniel MacArthur、Lingyi Wang、Marc Mansour、Mohamad Hajjari、Mounica Vallurupalli、Philip Montgomery、Phoebe Dace、Roisin Sullivan、Sam Bryen、Teresa Niccoli の各氏である。

最後に、この研究の広報で専門的な手腕を発揮した Evie Gray、Adriana Fernandez Lara、Alex Wilkins、Danielle Breen、Mariana Montes、Inês Ayer、Ryan Smith、Ross West、Gaby Pearl に感謝する。

AlphaGenome Atlas が提供する情報は、専門的な医療上の助言、診断、治療の代替となるものではなく、医療その他の専門的助言を構成するものでもない。AlphaGenome は臨床用途を目的とした検証を受けておらず、いかなる臨床用途にも承認されていない。