AlphaGenome Atlas：人类基因组每一个可能 DNA 字母变化的预测图谱

预测人类基因组中每一个单字母 DNA 变异的分子影响，将如何加速我们对生物学的理解。

今天我们发布 AlphaGenome Atlas：一个平台（详见我们的论文），它包含了对 90 亿个单核苷酸变异（也就是人类基因组中每一个可能的单字母变化） 效应的预测。这是关于基因突变如何影响分子生物学最全面的目录，它通过一个直观、免费使用的网站门户对学术研究开放。

DNA 是生命的语言。掌握它是可能改变我们理解生物学、治疗疾病能力的一项宏大挑战。但进展一直受限于一个根本问题：在分子层面解释遗传变异如何影响生物学。人类基因组中大约有 90 亿个可能的单字母突变，在实验室里逐一测试实际上不可能。

Google DeepMind 已经在应对这个挑战上取得了进展，工具是 AlphaGenome，一个能预测遗传变异如何影响生物过程的人工智能（AI）模型。AlphaGenome 对分析具体变异很有用，在研究中也得到了广泛使用，但我们想让研究者看到整个基因组上变异的全局图景。

通过大规模预先计算 AlphaGenome 的预测，我们做出了一个易于访问的资源，极大地扩展了这个模型的触达范围。就像地图集是一组地图的集合，把海拔、位置这些地表特征联系起来一样，AlphaGenome Atlas 绘制出了 DNA 变异在整个基因组上的分子效应。

为了帮科学家快速找到影响最大的遗传变化，我们还发布了 AlphaGenome 变异影响（AVI）分数。AVI 结合了 AlphaGenome 和 AlphaMissense（我们那个预测改变蛋白质的 DNA 变异影响的模型）两者的长处，把两个模型的预测浓缩成一个数字。现在，研究者可以同时对变异排序、并解读它们的分子效应。

我们信任的外部合作者已经用 AlphaGenome Atlas 在未解罕见病研究中识别并实验验证了关键变异，也找到了与常见性状相关的罕见变异。

AlphaGenome Atlas 今天就可以通过一个直观的网站门户、我们的 AlphaGenome API，以及作为 Google Antigravity 里的一项技能使用。

读我们的论文 · 探索 AlphaGenome

AlphaGenome Atlas

AlphaGenome Atlas 是一个 1 PB 量级的数据集，比 AlphaFold Database 大 30 多倍。2022 年我们扩充 AlphaFold Database 时，我们把可用的 3D 结构信息从大约 19 万个实验结构，扩展到 2 亿多个结构预测，几乎覆盖了科学上已知的全部蛋白质。这个数据库提供了一个没有编程经验的研究者也能用的门户，带来直观的可视化，让大规模蛋白质结构分析变得更容易。它很快成为一个关键资源，推动了生命科学各领域的发现，并持续加速研究者在无数领域的重要工作。

在构建 AlphaGenome Atlas 时，我们也希望能让预测更易获取，给科学家一个直观的方式来探索庞大的数据集。

AlphaGenome Atlas 提供若干强大且互相关联的资源，让研究者可以把变异直接与它们所破坏的功能性 DNA 序列联系起来。

• 分子效应预测：Atlas 为每个变异包含数千条分子效应预测，覆盖基因调控的多个重要方面，横跨数百种人类与小鼠细胞类型和组织。这是进一步资源的起点。
• AVI 分数：一个描述每个遗传变异影响的单一数字。
• AVI 特征归因：每个 AVI 分数还关联到驱动它的具体生物学特征，比如 AlphaGenome 预测的基因调控方面，或来自 AlphaMissense 的蛋白质影响分数。
• DNA 序列基序：一个包含 2,500 多条反复出现的 DNA 序列（基因组里的「词」）及其位置的综合集合。

这些资源合在一起，支持研究者完成从快速变异排序到深入探究变异功能的各类遗传研究任务。

广泛的社区协作引导了 AlphaGenome Atlas 的设计。AVI 分数帮研究者根据潜在影响快速打分并排序变异。关键在于，它对编码区（基因组里 2% 的蛋白质编码部分）和非编码区（其余 98%，它们编排基因活动、并容纳了大多数与性状相关的变异）都有效。

我们的测试显示，AVI 分数在许多变异致病性与罕见病基准上都达到同类最佳的表现。为了帮助解读这些分数，我们还计算了 AVI 特征归因，指出哪些分子过程（比如 RNA 剪接或基因表达）被每个变异预测为受到最大的破坏。

视频：AlphaGenome Atlas 概览（webm）

AlphaGenome Atlas 概览。 (1) 在全基因组范围内为超过 90 亿个单核苷酸变异生成预计算效应。(2) 由此为每个变异推导出等位分辨率的 AlphaGenome 变异影响（AVI）分数。为便于变异解读，AlphaGenome Atlas 随后把 AVI 分数分解为可解释类别（如染色质可及性、剪接和保守性）上的可加特征贡献。(3) 预计算的变异效应、AVI 分数与 AVI 特征归因被关联在一起，并配上一个全基因组 de novo 基序汇编，从而实现对变异功能的高分辨率机制洞察。

现实影响：从罕见病到群体遗传学与分子生物学

AlphaGenome Atlas 提供了基因组的高分辨率全局视图。这些大规模预测在应用于有针对性的研究问题时最有价值。通过把这些数据转化为可行动的生物学洞察，我们的学术伙伴已经在揭示遗传变异与疾病之间的联系。

理解未解的罕见病。 理解罕见病的一大障碍，是从数千个候选变异里找出少数致病变异这一艰巨任务。与 GREGoR Consortium 合作，研究者用 AVI 分数为未解罕见病研究中的这些大海捞针式遗传变异排优先级。当 Broad Institute 的 Laura Covill 和 Anne O’Donnell-Luria 及同事用 AVI 分数为那些被此前研究忽略的致病变异排优先级时，团队发现了一个影响 DNM1 基因的变异，而该基因与癫痫性脑病强相关。关键在于，AVI 分数背后的 AlphaGenome 预测准确显示出这个变异是如何起作用的：它造出了一个错误的剪接位点（细胞遗传指令中的一个错误），导致生成的蛋白质出现异常延长。实验筛选验证了这个研究预测，并找到了附近具有类似效应的变异，说明 Atlas 是理解有影响的基因组变异的有力工具。

绘制与蛋白质水平和复杂性状相关的罕见变异。 走出单个罕见病研究，AlphaGenome Atlas 还能帮我们揭示普通人群中常见性状的遗传结构。要识别哪些罕见的非编码变异与某个特定性状或疾病相关，出了名地困难，因为无害遗传变化的数量本身就会造出一层统计上的「背景噪声」。为了检验 AlphaGenome Atlas 能如何提升我们发现影响人类性状的非编码变异的能力，University of Exeter 的医学研究理事会研究员 Gareth Hawkes 把 AlphaGenome Atlas 应用到了 54,000 多名 UK Biobank 参与者的全基因组数据上，这让那些难以捉摸的信号变得明显起来。通过按预测的分子效应把罕见变异分组，Hawkes 多发现了 22% 的非编码遗传关联，这些关联在统计噪声里本来是检测不到的。这让 Hawkes 精确定位到驱动人体内循环关键蛋白质丰度的具体调控变异，包括 PLA2G7（与衰老相关）和 EGLN1（一个重要的细胞氧感受器）。把这种方法推得更远，Hawkes 用 AlphaGenome Atlas 去看 UK Biobank 里数亿个非编码变异可能如何与体重指数相关。通过聚焦 Atlas 预测影响最大的那 1% 非编码变异，他识别出 19 个遗传区域，这可以帮助指引针对这个性状的下一阶段定向研究。

识别基因组中的调控「词」。 Atlas 还可以用来识别哪些反复出现的短序列（也就是基序）在不同细胞类型、不同基因上驱动着不同的分子过程。这些基序能提供关键线索，比如定位转录因子（开启或关闭基因的蛋白质）的结合位点，并为非编码变异提供额外的解释。Stowers Institute for Medical Research 的 Julia Zeitlinger 和 Melanie Weilert 就用这个资源，对哪些转录因子只影响 DNA 的可及性、哪些还能开启和关闭基因做了分类。

加速基因组发现

有了 AlphaGenome Atlas，我们正在创造新的信息层次，帮助推进对人类遗传密码的理解。我们希望这会是科学家的宝贵资源，但我们也把它看作一个基线，而不是终点。随着 AlphaGenome 这类 AI 模型不断改进，我们对整个人类基因组的图谱会变得越来越全面、越来越精确。

AlphaGenome Atlas 单独使用就很强大，但它也代表我们朝着「为生物学家提供一套广泛、统一方案」这个愿景前进的一步。它的资源可以集成进我们更广泛的 agent 系统，比如 Google Antigravity，帮助增强端到端的科研工作流。

同样重要的是，AlphaGenome Atlas 的科学知识要能被广泛获取，所以我们从今天起通过我们的网站开放非商业使用，商业使用很快也会在 Google Cloud 上提供。（AlphaGenome 基础模型已经可以在 GitHub 上以及通过 AlphaGenome API 用于学术用途，也可以商业使用，通过 Cloud 上的 Model Garden。）

这些工具合在一起，将让研究者和产业伙伴加速生物发现的节奏：找到新的治疗靶点、更好地理解遗传疾病，并推动下一波有针对性的实验验证。

Explore AlphaGenome · Explore AlphaGenome Atlas · Use the AlphaGenome Atlas skill · Connect with AlphaGenome users · Read our paper

致谢

我们感谢 University of Exeter、Broad Institute、Boston Children’s Hospital、Stowers Institute for Medical Research、Harvard University、Memorial Sloan Kettering Cancer Center、Center for Genomic Medicine at Massachusetts General Hospital 以及 University of Kansas Medical Center 的研究合作者。

这项工作得益于 Jun Cheng、Kyle R. Taylor、Lauren Nicolaisen、Joshua Pan、Clare Bycroft、Matteo Perino、Tom Ward、Raina W. Thomas、Natasha Latysheva、Gareth Hawkes、Laura E. Covill、Melanie Weilert、Maile J. Hirschmann、Xi Dawn Chen、Robin N Beaumont、V Kartik Chundru、Michael N Weedon、Simon Bourdareau、Hoyin Chu、Dhavi Hariharan、Thais Kagohara、Lucas Tenório、Yosuke Ushigome、Amanda Stafford、Courtney A. Shearer、Barbara Ikica、Ada Fang、Mouad Naciri、Victoria Johnston、Richard Green、Elisa Lai Hong Wong、Vincent Dutordoir、Anne Mottram、Adam Gayoso、Eirini Arvaniti、Guido Novati、Heidi L. Rehm、Fei Chen、Caleb A. Lareau、Caroline F Wright、Anne O'Donnell-Luria、Julia Zeitlinger、Pushmeet Kohli、Žiga Avsec 的贡献。

我们还要感谢队友与合作者的技术支持与反馈，包括 Kathryn Tunyasuvunakool、Alexander Karollus、Risha Patel、Francesca Pietra、Alisha Eastep、Doga Fadillioglu、Charlie Taylor、Raphael Aboyeji、Uchechi Okereke、Gemma Gibbs、Olufemi Duduyemi、Juan Mateos-Garcia、Mariana Felix、Sahar Abdulrahman、Antonia Mould、Rachael Tremlett、Chang Yun、Salil Deshpande、Anshul Kundaje、Samantha Bryen、Greg Findlay、Phoebe Dace、Kinga Bujakowska、Emma Sherrill、Aubrie Soucy Verran、Boxun Zhao、Tim Yu、Francesca Pietra、Brendah Namugamba、Cassie Gray、Daniel MacArthur、Lingyi Wang、Marc Mansour、Mohamad Hajjari、Mounica Vallurupalli、Philip Montgomery、Phoebe Dace、Roisin Sullivan、Sam Bryen、Teresa Niccoli。

最后，我们感谢 Evie Gray、Adriana Fernandez Lara、Alex Wilkins、Danielle Breen、Mariana Montes、Inês Ayer、Ryan Smith、Ross West 和 Gaby Pearl 在传播这项工作上的专业能力。

AlphaGenome Atlas 提供的信息不用于替代专业的医疗建议、诊断或治疗，也不构成医疗或其他专业建议。AlphaGenome 未经临床用途验证，也未获准用于任何临床用途。